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石墨烯超薄贴片,糖尿病患者的福音

2016-05-11

    迄今为止,糖尿病的治疗手段主要是通过服用或者注射药物来控制血糖。对那些每天都需要注射药物(主要是胰岛素)的病人来说,注射不仅痛苦,而且如果由于种种原因没有或者忘记了按时注射,将可能导致严重后果,甚至危及生命。即使是那些通过服药来控制血糖的病人,也仍然需要通过采血来监控血糖水平,经常被采血针扎同样不是一种令人愉快的经历。

    科学家最近的一项发明在未来有望解除糖尿病患者的这些困扰。韩国的科学家最近在著名的科学期刊《自然纳米技术》(Nature Nanotechnology)上发表了一篇研究论文,介绍了他们使用一种叫石墨烯的材料制作的糖尿病贴片。
    整个系统包括一个手机大小的便携式电化学分析仪、一部智能手机和一张超薄的贴片。在把贴片贴到体表之后,病人就能够对自己的血糖水平进行24小时的实时监控。如果血糖水平过高,无需病人任何操作,贴片就会自动释放药物,降低血糖水平。如果在未来能够取得临床应用,这种贴片将会帮助病人更好地控制血糖水平,而且毫无疑问会极大的提高病人的生活质量。

    神奇材料
    科学家最初制备石墨烯的方法原理非常简单:把胶带粘贴到石墨上,然后撕下胶带,再用新的胶带粘贴撕下来的这一片石墨,再一次撕胶带。不断地重复这一操作,石墨片就会变得越来越薄,直到最后得到只有单层碳原子的石墨烯。但是这种方法不仅产率低、成本高而且难于制备出大尺寸的石墨烯。
    随着研究的深入和技术的进步,科学家现在已经能用很多种方法来制备石墨烯。其中有一种叫做化学气相沉积的方法由于能够规模化地制备出高质量、大尺寸的石墨烯,正受到越来越多的关注。
    当把这种方法制备的石墨烯用来搭载生物医学检测元件时,科学家却遇到了一个也许会让普通人觉得不可思议的障碍:这些石墨烯的质量太好了。
    化学气相沉积法制备出的石墨烯质量很高,也就是说这些石墨烯的‘缺陷密度’很低。”高质量的石墨烯的电化学活性比较低,这使在石墨烯上集成用电化学反应进行信号检测的元件难度较大。石墨烯上的缺陷位点,或者说“瑕疵”,能够帮助检测元件上的材料与石墨烯通过化学键结合到一起。但是过多的缺陷位点又会降低系统的电学特性。
    这就意味着这项研究中使用的石墨烯需要拒绝“完美”,但同时质量又不能太低。如果在石墨烯上添加一层金颗粒,石墨烯的电化学活性将会得到大幅度的提高,满足这项研究的需要。

    毫厘之间
    韩国科学家的这项发明包括三个部分:一张糖尿病贴片、一个手机大小的便携式电化学分析仪和一部智能手机。贴片通过接口与分析仪相连,而分析仪与手机之间能够通过无线进行信号传输。糖尿病贴片上搭载的检测元件能够对各项生理指标进行检测。电化学分析仪通过接口与贴片相连,一方面为贴片供能,一方面对贴片检测到的电化学信号进行分析,并把分析结果传输给智能手机。在对结果进行进一步的分析处理之后,手机上的应用软件会根据使用者的血糖水平向贴片发出相应的指令。如果血糖水平过高,贴片就会释放降糖药物。
    要想实时监测血糖水平,并在血糖过高时释放药物,这张贴片必须要包含三个模块:首先需要一个能实时准确检测血糖水平的模块;同时还需要一个储存和释放降糖药物的模块,当病人的血糖过高时,这个模块需要立刻向病人体内释放药物;最后还需要一个信号反馈的部分,当血糖水平降低到正常水平时,这个模块会“通知”系统停止释放药物,避免出现血糖水平过低的情况。通过精巧的设计,李贤宰和同事把所有这些模块整合到了一片石墨烯上。整个系统不仅尺寸很小,长宽分别为6厘米和4厘米,而且非常得薄:厚度只有大约1毫米。

    超薄的艺术
    为了便于贴片把检测到的信号传递给电化学分析仪,科学家在石墨烯上添加了一层金网。除了能够传递电信号之外,这层金网还使贴片能够很方便地与电化学分析仪的接口实现连接。通过一种叫做光刻的技术,研究人员把连接金网节点与节点间的金箔丝做成了扭曲的蛇形,这种连接方式为整个金网提供了充分的缓冲空间,使它能够耐受拉伸和扭曲形变,不会损坏。科学家们随后又在石墨烯上添加了金颗粒,大幅度地提高了其电化学活性。
    这片石墨烯/金网很薄,厚度只有几微米(1微米=0.001毫米),非常不利于使用者使用,所以研究人员又通过一种叫做转移印刷(transfer printing)的技术把它转印到了一层厚薄适度(但仍然很薄)的透明柔性贴片上。这层柔性贴片在从皮肤上撕下来之后,仍然能够重复粘贴使用。
    科学家们接下来把血糖检测模块中的各种检测元件添加到了这片石墨烯/金网上。由于这些检测元件的材料各不相同,所以需要逐一进行添加,但添加的原理都是一样的。使用一种叫做电沉积的技术,通过控制电场,让反应液中的相应材料一点点地‘长’到石墨烯/金网的指定位置上,从而形成了各式各样的检测元件。要想执行相应的功能,有一部分检测元件还需要一些生物或者化学试剂。在把所有元件添加到石墨烯/金网上之后,他和同事又把这些试剂逐一地添加到了相应的元件里。
    除了血糖检测模块之外,贴片上的降糖模块同样也很精巧。研究人员首先把一种降低血糖的常用药物二甲双胍和一种能被机体吸收的材料混合到一起,然后把这种混合物灌注到很小的显微针形状的模具里。在把石墨烯/金网(已经被搭载在了柔性贴片上)盖在模具上之后,利用交联反应,把这种混合物固化成了一个由很多显微针组成的药物储存/释放元件,并将其从模具中轻松地剥离下来,交联反应同时还把这个药物储存/释放元件成功地集成到了石墨烯/金网上。这些显微针每一个都可以看作是一小“瓶”二甲双胍,能够被机体逐渐吸收。由于这些显微针非常微小,最大直径(根部的直径)只有250微米(0.25毫米),高度只有大约1毫米,所以贴到体表扎进皮肤时并不会感到疼痛。
    为了保证在血糖水平正常时这些药物不被机体吸收,科学家们随后又在这些显微针的表面喷洒了一层热敏材料。通过在这个降糖模块上搭载一个加热元件,整个系统能够保证只有在需要时药物才会被释放:当血糖水平过高时系统会发出指令让加热元件升温,直至热敏材料融化(材料达到41度时就会融化),这时显微针就能被机体吸收,达到降低血糖的目的。由于这个加热元件是分批次对显微针进行加热的,所以并不会出现加热一次就把显微针用光的情况。
    贴片负责信息反馈的部分包括两个元件,被分开搭载在了血糖检测模块和降糖模块上。科学家在降糖模块上添加了一个温度测量元件,这个元件能够检测加热元件的温度,如果温度过高,手机应用会发出停止加热的指令,避免使用者被烫伤。当血糖水平过低时人会出现打颤的反应,利用这个现象来保证药物不被过量释放:在血糖检测模块上搭载了一个颤抖感受元件,当这个元件检测到使用者出现了频率大约为1赫兹(每秒钟1次)的颤抖时,系统也会停止加热,不再释放药物。
    在把所有这些模块添加上去之后,这张贴片仍然非常薄,贴在体表之后只有大约1毫米厚。精巧的设计和精细的制造工艺使它不仅是多门学科交叉整合的结晶,同时也像是一片超薄的艺术品。

    精准控糖
    糖尿病患者日常监测血糖(血糖中的“糖”指的是葡萄糖)水平的方式几乎都是指尖采血,然后用血糖仪进行检测。但在这项研究中,科学家们并没有用采血的方式来监测血糖。
    在人分泌的汗液中同样含有葡萄糖,而且研究发现汗液中葡萄糖的水平与血液中葡萄糖的水平存在着关联性,因此从理论上说,用汗液中检测出的葡萄糖水平能够反推出血液中的葡萄糖水平。
    这张贴片的血糖检测模块中有一个吸汗元件,能够把使用者体表分泌的汗液吸进贴片里。为了保证系统只在汗液充足的时候才进行葡萄糖水平的检测,贴片上还搭载了一个湿度检测元件。只有这个元件检测到贴片里的相对湿度达到80%以上,也就是有充足汗液的时候,手机上的应用软件才会向贴片发出指令,让其检测汗液中的葡萄糖水平(在贴到体表之后,贴片通常在很短的时间内就能收集到足够的汗液)。
    科学家把这种贴片分别在人和糖尿病小鼠上进行了测试,并与其它的方法进行了比较。研究结果表明,贴片检测出的血糖水平与使用非常灵敏的化学检测试剂盒测出的血糖水平高度地一致,准确性比糖尿病病人广泛使用的家庭用血糖仪还要高。在糖尿病小鼠上的实验显示当手机应用发出药物释放的指令之后,释放的药物能够把小鼠的血糖迅速地降低到正常水平,由于释放的药物直接进入血液,所以药物的使用效率比通过口服要高,起效的速度也更快。
    虽然这个贴片系统使用便捷、性能优异,但要想在临床上取得应用,这个系统还有不少地方有待完善。一方面目前降糖部分的实验是在小鼠上进行的,未来还需要在人体上进行进一步的测试。另一方面,如果糖尿病病人使用这种贴片,一张贴片现在至少能够使用一天,但如果对系统检测的频率和药物储存的方式进行优化,在未来一张贴片的使用寿命有可能会更长。除此之外,在血糖检测元件的稳定性等方面这个系统也还有提升的空间。当被问到糖尿病病人还要等多久才能用上这种贴片时,科学家认为至少还要5年,但他对这个系统充满信心。